谷胱甘肽
點擊次數(shù)：1248 日期：2015/9/29 9:34:00
谷胱甘肽化學(xué)致癌物的始發(fā)階段主要涉及細胞內(nèi)各種分子反應(yīng)，促癌階段則表現(xiàn)為各種形式的“癌前”病變。以Solt和Farber的肝癌和肝臟癌前病變模型的形成過程為例，對大鼠先給予二乙基亞硝胺，然后給予乙酰胺基芴(acetyl—aminofluorence)，3一14天(以抑制正常肝細胞的生長)，而后做部分肝切除或給予四氯化碳，以刺激肝細胞的生長，在此過程中產(chǎn)生增生性肝結(jié)節(jié)(hyperplasticlivernodules)，為癌前病變。數(shù)周后大部分病灶消退并分化為正常肝組織，一部分病變維持癌前期，并發(fā)展為肝癌。癌前病變指的是在細胞癌變之前，出現(xiàn)在靶器官的某些腫瘤標志酶在免疫組織化學(xué)上發(fā)生改變的酶變灶(enzyme-alteredfoci)和增生性結(jié)節(jié)(hyperplasticnodules)124)，前者是一種僅有酶學(xué)改變而沒有形態(tài)學(xué)變化的單個細胞或細胞群體。GST-p(與GST—x同屬胎盤型GST)作為大鼠肝臟癌前病變標志酶的重要意義在于，用免疫組化方法在形態(tài)學(xué)改變之前能早期發(fā)現(xiàn)“酶變灶”或“酶變細胞”，這對腫瘤早期診斷提供了重要的酶學(xué)指標。據(jù)Sato等：2‘’的研究，在大鼠肝臟化學(xué)致癌初期，注射二乙基亞硝胺(DE—NA)(劑量200mg／kg)后l一2周，出現(xiàn)由單個或3—5個GST—P陽性細胞構(gòu)成的“微小酶變灶"(enzyme—alteredminifoci)。這種酶變細胞與致癌劑(DENA，黃曲霉素B真等)的劑量呈正相關(guān)。給大鼠注射致癌劑后4—48h，在肝臟已出現(xiàn)GST-o陽性細胞，但是如果給予苯巴比妥等促癌劑時，卻看不到這種細胞的出現(xiàn)。因此，這種酶變細胞可被看做是“啟動細胞”(initiatedcell)[24，25)，伊東等[26~30]利用GST-p作為大鼠肝臟癌前病變標志酶的這一特性，建立了檢測新的致癌劑和致癌修飾劑的新方法，以判定各種化合物是否具有致癌性。左瑾等‘；1)依照Solt—Farber法誘導(dǎo)大鼠肝“癌前病變”，發(fā)現(xiàn)癌前病變組與再生肝組GST活性升高，癌前病變組有pI＝6．8的GST同工酶表達，而在再生肝和正常肝則無。認為pI＝6．8的GST是DENA誘導(dǎo)癌前病變的標志酶。諸亞君等L3：，用生物素親和酶聯(lián)免疫吸附法(BA—ELISA)檢測啟東市肝癌高發(fā)區(qū)不同人群GST的總活性，發(fā)現(xiàn)啟東正常人群高于北京地區(qū)正常人群(0．66土0．54ng／ml和0．36土0．37ng／m1)，啟東肝癌高發(fā)人群肝癌家族、HBsAg攜帶者和AFP低持續(xù)陽性者血清中GST水平分別為1．25士1．46ng／m1，1．43土1．44ng／ml，2．8l士1．76ng／m1。均高于正常人群，反映他們的肝臟受到一定損傷。其中AFP低持續(xù)陽性組GST水平最高，這可能和癌前病變有關(guān)。57例肝癌患者GS丁水十為3．08土3．35ng／ml，提示在肝癌高發(fā)區(qū)GST檢測可作為反映肝功能損傷及預(yù)測肝癌的一個新的生化指標。以上資料顯示啟東正常人群在致癌因子如黃曲霉素、乙肝病毒、水污染等作用下造成機體肝臟解毒功能普遍高于北京人群。黃曲霉毒素：(AFB真)經(jīng)細胞色素P4s，同工酶代謝形成DNA結(jié)合代謝物AFB真—環(huán)氧化物(AFBl—epoxide)Is3)，與DNA進行多位點結(jié)合飛4)，產(chǎn)生序列特異性的DNA復(fù)制阻斷c35)。AFB：—DNA加合物水平與其致癌性呈正相關(guān)L3引。最近報道大鼠GST—弘可有效地催化AFB,—環(huán)氧化物與GSH結(jié)合，而GST—n則作用較／j5137]。越來越多的證據(jù)顯示AFBx—環(huán)氧化物失活的主要通路是通過與GSH的結(jié)合c3s，s9)。由于AFB：的靶器官是肝臟，而肝臟的GST—弘呈多態(tài)性，提示GST-tx可能在AF凰致肝癌的過程中起重要的調(diào)節(jié)作用。Liu等報道[40]GST—弘可顯著抑制AF真—DNA加合物的形成，認為GST-tx可作為AFB真致肝癌的易感性指標，并且發(fā)現(xiàn)外周血淋巴細胞的GST-~活性與肝臟的活性呈正相關(guān)，可代表肝細胞的GST-~的水平用于易感性檢測。有報道顯示GST—弘缺如的個體似乎易患肺癌c41)。GST—P可作為吸煙者中肺癌易感性指標‘，21。在膽囊癌、喉癌亦顯示同樣結(jié)果L13)。肺癌患者中P4solA：等位基因缺失和無效GST—弘基因型組合發(fā)生率比其他組合高5．8—9。1倍c44)。Roots報道[4si應(yīng)用PCR和RELP(限制性片段多態(tài)性)分析檢測肺癌患者P4soⅡD。、GST—弘和芳胺乙酰轉(zhuǎn)移酶(arylamineN—acetyltransferase)的基因突變情況，顯示GST—弘表型缺如。而GST以CDNB為底物進行活性檢測在肺癌易感性檢測中則無意義146)。Schneider等c4，，認為攝入動物脂肪增加結(jié)直腸癌發(fā)病風險，因素之一是因為結(jié)腸上皮內(nèi)的GST酶受抑制，使誘變物不能被代謝解毒，而在結(jié)腸內(nèi)停留時間過長。抑制GST活性的物質(zhì)主要是消化脂肪時產(chǎn)生的二級膽汁酸(石膽酸)，有證據(jù)顯示癌腫的發(fā)生與糞液中的石膽酸相關(guān)。上述研究表明GST在腫瘤發(fā)生過程中起重要作用。GST活性增加能提高機體解毒功能，以阻斷腫瘤的生成。Morel[4sI等報道用苯巴比妥(PB)、3—甲基膽蔥(3—MC)、l，2—二硫雜環(huán)戊二烯—3—硫酮(1，2-dithiole—3—thione，D3T)及其代謝產(chǎn)物ohipraz(OPZ)作用于人原代培養(yǎng)肝細胞，發(fā)現(xiàn)這二種化學(xué)物可明顯誘導(dǎo)肝細胞GSTmRNA，其中主要是升高GST—9mRNA，以DsT和OPZ誘導(dǎo)最強。另有實驗顯示，OPZ在不同的動物誘癌模型中可阻斷化學(xué)誘癌過程，包括黃曲霉毒素(AFB㈠誘導(dǎo)的大鼠肝癌‘+9)。據(jù)悉，美國正在進行OPZ的一期臨床試驗，探討其低劑量長期應(yīng)用的毒性及藥代動力學(xué)rs叫。因為有了有效的生化標記酶GST，在暴露于AFBl的高危人群及原發(fā)性肝癌中，應(yīng)用OPZ進行預(yù)防時可以作為效果評價指標rsl)。近來進行GST—。及弘研究時，都是以AF耳的終末致癌代謝物AFB真—環(huán)氧化物作底物的，為應(yīng)用OPZ進行阻斷提供了有力證據(jù)L52)。(二)人類腫瘤組織中的谷胱甘肽S—轉(zhuǎn)移酶表達 許多原發(fā)性腫瘤組織中GST活性比正常組織高5一lo倍，其活性的70％一90％以上是由于GST—冗活性增高所致。而正常組織(胃、腎、肝)中呈高水平表達的GST-a在腫瘤組織中明顯下降主3i。GST—冗在一些腫瘤組織中的過表達可能是這種同工酶的細胞克隆增殖的結(jié)果，尤其在胰腺癌，無論是起源于導(dǎo)管還是腺泡，均表現(xiàn)為GST—x的強表達而不是GST—a[s4]。有關(guān)GST-~胚胎發(fā)育方面的工作，顯示人類胎肝等組織GST—x呈高度表達，到后期則下降。所以腫瘤組織GST—冗升高可能是腫瘤組織胚胎化的改變�？傊珿ST-Tr與其他GST同工酶相比個體差異較小，而且?guī)缀跛械慕M織均有表達，提示此型酶有重要的基本功能。Cowell等is‘’分析GST-Tr基因啟動區(qū)有一與病毒和細胞基因ras和佛波酯(phorbolester)反應(yīng)：陸有關(guān)的主要片段到目前為止，用免疫組化方法證明GST-~r含量顯著增高的人類腫瘤有胃癌及其癌前病變Is?，s8)、大腸癌‘s5-‘¨、肺癌[62~66]、宮頸癌及其癌前病變[67．68]、食道癌‘‘9，yo)、胰腺s3)、惡性黑色素瘤‘e91等。肝癌患者中，雖有GST—x上升的病例，但是從組織學(xué)檢查結(jié)果來看，大部分是由于大腸癌、胃癌、膽囊癌等消化道癌的肝轉(zhuǎn)移所致，在膽管型肝癌呈強陽性表達I；2)。在這一點上GST—丌與GST-P不同，后者是大鼠原發(fā)性肝癌和癌前病變的良好標志酶用免疫組化方法探索腫瘤組織中GST—丌的表達情況表明，子宮頸部的鱗狀上皮細胞不表達GST—，r，然而從輕度到中度及重度異型上皮中GST—n的表達率達了o％，當病變進一步發(fā)展成為上皮內(nèi)癌、進行性癌時，GST—n的表達率高達80％，在重度異型上皮及上皮內(nèi)癌中GST—丌的表達不僅在胞漿里，連核質(zhì)也被染色r‘門。但也有人認為[683在“正常”上皮和與癌變無關(guān)的良性病變中GST—丌亦呈陽性，所以GST-~r不能作為宮頸癌的腫瘤標志酶。大暢息肉中約50％病例呈GST-x弱陽性，大腸癌中約有90》；病例呈GST—x陽性(其中包括·60：《呈強陽性)rs9)。尹宗柱等L5s’對24例大腸癌(包括結(jié)腸癌和直腸癌各12例)組織進行檢測，GST—x陽性率達91．7》《(抗生物素蛋白一生物素一過氧化物酶復(fù)合物技術(shù)，avidin—biotin—peroxidase complex，ABC法)。據(jù)Tsutsumi等c’d·報道，在高分化與中分化胃癌組織中，GST—x陽性率分別為95％和100％；尹宗柱等[ssi報道胃癌組織中GST—冗陽性串達90％，其中高分化與中分化腺癌的GST-Tr陽性率達96X，與前者結(jié)果相近，并且在癌前病變的腸化生及不典型增生中GST—冗陽性率達85％一100％。金海玲等‘；叫檢測75例食管癌、82例食管上皮異型增生、59例正常食管上皮中的GST—冗活性，結(jié)果食管癌90．6》《陽性，異型增生73．2％陽性。榮本(Eimoto，H)等[75,62~66]用免疫組化法檢測肺癌組織中GST—丌的表達情況，鱗癌93．5％一100％陽性；腺癌70％一80％陽性；小細胞癌呈陰性。提示GST—，(可作為肺鱗癌的較好標志酶。而Howie等‘’‘’用放射免疫分析測定支氣管肺泡沖洗液的GST同工酶，發(fā)現(xiàn)12例腫瘤患者可疑患肺癌側(cè)(以后證實是支氣管肺癌)的GST—。，GST—丌均比健側(cè)高。并且GST—。
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