氯氮平

                                                                                                
氯氮平為非典型抗精神病藥物的代表，可以說，自氯丙嗪開創(chuàng)精神病的藥物治療以來，它是精神藥理學(xué)方面最重要的發(fā)展。歐美使用氯氮平經(jīng)歷了一個很有趣的過程：試用——停用或限制使用——慎用——擴(kuò)大使用。60年代中期，氯氮平試用于臨床，結(jié)果表明它有良好的抗精神病療效而不會引起明顯的錐體外系副反應(yīng)，這使得精神科醫(yī)師對它寄以很大的希望，然而不久芬蘭報告16例氯氮平治療的患者發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥，且有8例死于繼發(fā)性感染，這一報告使精神科醫(yī)生感到震驚，也導(dǎo)致歐美國家停用或限制使用氯氮平。80年代初，美國食品藥品管理局(FDA)同意對抵抗治療的精神分裂癥患者在嚴(yán)密監(jiān)測血象的情況下試用氯氮平治療。1988年，Kane等報告多中心對照研究結(jié)果，證明氯氮平對抵抗治療的精神分裂癥患者的療效比傳統(tǒng)的神經(jīng)松弛劑好，引起粒細(xì)胞缺乏癥的危險也不如原來想象的那么大，這報告導(dǎo)致FDA于1990年解除了對氯氮平的禁令，然而，醫(yī)生們對氯氮平的使用還是十分謹(jǐn)慎，多限于治療抵抗治療和不能耐受神經(jīng)松弛劑副作用的精神分裂癥患者，即為第二線藥物使用�，F(xiàn)在，至少在美國，氯氮平已普遍用于門診的精神分裂癥患者，據(jù)Breier等的估計，接受氯氮平治療的患者中，有2／3是門診患者，此外有關(guān)研究表明，用氯氮平治療可以減少病人的住院時間和治療費用，因此，可以預(yù)料氯氮平的使用還會增加。我國于70年代末生產(chǎn)氯氮平，不久即使用國產(chǎn)氯氮平的臨床報告發(fā)表，80年代中期以后，我國使用氯氮平治療精神病越來越多。一方面使用頻率逐年上升，上海精神衛(wèi)生中心的數(shù)字可以作為代表：1987年氯氮平的使用頻度為39．39％，1992年為49．56％(超過了氯丙嗪)，1994年為53．6％。另一方面是治療范圍擴(kuò)大，最常用于治療精神分裂癥，也用于治療躁狂癥、遲發(fā)性運動障礙和散發(fā)性腦炎，甚至作為鎮(zhèn)靜安眠的使用，我們可以預(yù)料我國對氯氮平的使用將會大大超過氯丙嗪和其它抗精神病藥。氯氮平較少引起錐體外系不良反應(yīng)，在一定程度上和它與腎上腺素受體之間的作用有關(guān)。氯氮平對大腦的a，受體有很高的親和力(解離常數(shù)6nmol／L)，對a。和B受體的親和力較低(解離常數(shù)分別是160nmol／L和60nmol／L)。給動物投予氯氮平后，a。受體結(jié)合率增加而D。受體結(jié)合率增加不明顯，它們的比率不同于經(jīng)典抗精神病藥物。這可能有助于說明，氯氮平既有強(qiáng)烈抗精神病作用，又較少發(fā)生錐體外系不良反應(yīng)。Breier等發(fā)現(xiàn)氯氮平能明顯地增加血漿去甲腎上腺素(NE)的水平(增加47％)，而氟哌啶醇無此作用，氯氮平對血漿3一甲氧基一4一羥基苯乙二醇(MHPG)、ACTH或皮質(zhì)醇濃度無影響，氯氮平引起血漿NE的增加和精神癥狀的改善呈正相關(guān)。這個發(fā)現(xiàn)提示，氯氮平的獨特功效和它對外周NE刺激作用有關(guān)，但可能更重要的是氯氮平對MHPG無影響。這意味著氯氮平的作用機(jī)制比較復(fù)雜，還有些不同看法，有人認(rèn)為用氯氮平治療有效者，前幾周血漿HVA和MHPG的濃度均下降，但不管氯氮平是否有效，血漿DA和NE濃度均會增加。由上所述，對于氯氮平和DA受體之間的作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。
給小鼠急性投予氯氮平后，其額葉皮層細(xì)胞外谷氨酸增加，：牛且和劑量有關(guān)；相反，給小鼠投予氟哌啶醇則沒有這種現(xiàn)象。如果慢性投予氯氮平，在紋狀體、伏隔核及額葉皮層對谷氨酸的釋放無作用；而慢性投予氟哌啶醇能提高紋狀體和伏隔中DA的釋放。這或許和氯氮平較少引起遲發(fā)性運動障礙(TD)有關(guān)。氯氮平能阻斷N一甲基一D～門冬酸(NMDA)受體的拮抗劑MK一801苯環(huán)立啶引起的行為改變。